近日，申萬宏源的分析師通過調(diào)研，發(fā)布了報(bào)告《液體活檢：精準(zhǔn)醫(yī)療新藍(lán)?！贰１疚木x了報(bào)告的部分內(nèi)容。

　　（一）技術(shù)背景：液體活檢能解決精準(zhǔn)醫(yī)療的痛點(diǎn)

　　《MIT技術(shù)評論》雜志將液體活檢技術(shù)列為2015年十大突破技術(shù)之一，截止2015年底僅CTC領(lǐng)域的研究論文就超過17000篇。

　　作為體外診斷的一個(gè)分支，液體活檢是指一種非侵入式的血液測試，能監(jiān)測腫瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放到血液的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）碎片，是檢測腫瘤和癌癥、輔助治療的突破性技術(shù)。它主要對于非固體生物樣本的取樣和分析，主要指血液。相比唾液、尿液等體液，血液攜帶的信息量最大，原因在于腫瘤是與血液中的免疫系統(tǒng)高度接觸的，具有不可替代性。

　　液體活檢的來源包括CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）、ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）、microRNA（循環(huán)microRNA）、Exosome（外泌囊泡小體）等四種，前面兩種目前在業(yè)界相對熱門。microRNA穩(wěn)定性不好，因此可靠性不強(qiáng)；Exosome本質(zhì)上與ctDNA是同源的。

　　（二）主要技術(shù)比較：CTC與ctDNA的應(yīng)用

　　從應(yīng)用領(lǐng)域來看，液體活檢廣泛應(yīng)用于唐氏綜合癥等先天性疾病、性別和親子鑒定、器官排異、以及糖尿病、腫瘤和癌癥的預(yù)測和治療。CTC技術(shù)和ctDNA技術(shù)應(yīng)用有所不同，CTC細(xì)胞攜帶除基因外更多的信息，但在血液中分布稀少，僅限于數(shù)量檢測。單細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)，將會進(jìn)一步推動(dòng)CTC的發(fā)展。血液中ctDNA含量多，攜帶的DNA信息量遠(yuǎn)大于CTC，分子檢測也更加容易。

　　CTC是由實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放的，進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，側(cè)重于細(xì)胞病理，適用于化療；ctDNA是腫瘤細(xì)胞釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)中的DNA，側(cè)重基因?qū)用?，獲取突變信息，適用于靶向用藥。

　　用途上，CTC主要用于前端，包括疑似癌癥時(shí)的輔助診斷、早期癌癥的復(fù)發(fā)監(jiān)測，以及晚期癌癥的化療；ctDNA主要用于晚期癌癥的靶向治療（伴隨診斷），若應(yīng)用在早期，將有更大的市場空間。

　　技術(shù)上，CTC側(cè)重于細(xì)胞病理，ctDNA則采用獲取分子層面突變信息的技術(shù)手段。就目前可實(shí)現(xiàn)的技術(shù)而言，突破單純的數(shù)量檢測，CTC實(shí)現(xiàn)輔助診斷、ctDNA實(shí)現(xiàn)靶向用藥指導(dǎo)，是大規(guī)模商業(yè)化的主要方向。

　　1）CTC技術(shù)的分離與檢測

　　第一代粗分離技術(shù)：

　　通過細(xì)胞篩、密度梯度離心將CTC出來，理論依據(jù)在于認(rèn)為侵蝕性細(xì)胞的大小、密度與其他細(xì)胞不同，通過這一特性可以將CTC分離出來，但荷蘭科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，存在大量侵蝕性的細(xì)胞是小細(xì)胞，而非傳統(tǒng)認(rèn)知中的大細(xì)胞；細(xì)胞篩、密度離心技術(shù)價(jià)格低廉，性價(jià)比高，但臨床檢測效果很差。

　　第二代免疫磁珠技術(shù)：

　　通過正向、負(fù)向篩出CTC細(xì)胞，強(qiáng)生已經(jīng)將這塊技術(shù)產(chǎn)業(yè)化；正向磁珠直接捕獲CTC，相對于前面兩種技術(shù)來說，靈敏度大幅提升，能夠提出更純的細(xì)胞，但磁珠價(jià)格較貴；負(fù)向磁珠捕獲非CTC細(xì)胞留下CTC細(xì)胞，性價(jià)比、靈敏度均優(yōu)于正向磁珠。

　　第三代芯片技術(shù)：

　　包括準(zhǔn)芯片、微流式技術(shù)，準(zhǔn)芯片將大小、密度、正負(fù)向集成到芯片上去，以篩出CTC。準(zhǔn)芯片的性價(jià)比也非常高，但是沒有從根本上解決靈敏度問題；微流式技術(shù)能夠解決靈敏度問題。

　　分離CTC后接著是檢測步驟，CTC檢測技術(shù)主要為三類：細(xì)胞免疫熒光技術(shù)，最為普遍；普通PCR；靶向PCR技術(shù)，靈敏度非常高，更適合CTC檢測在臨床的開展。

　　2）ctDNA技術(shù)的分離與檢測

　　循環(huán)腫瘤 DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）是進(jìn)入血液的腫瘤細(xì)胞死亡、破損后釋放的 DNA。與 CTC 不同，ctDNA 在中國有 95%的臨床醫(yī)生認(rèn)可其臨床價(jià)值，原因主要在于 ctDNA 的發(fā)現(xiàn)早于 CTC，因此教育市場的時(shí)間也相對較早。

　　第一代Sanger測序：

　　靈敏度高達(dá) 10%，改進(jìn)后出現(xiàn)焦磷酸測序技術(shù)；

　　第二代為ARMS：

　　靈敏度降低到 1%，國際上最早為 Qiagen公司收購，國內(nèi)主要是廈門艾德、雅康博涉及該技術(shù)；后面出現(xiàn) digital PCR 技術(shù)、 ARMS PLUS 技術(shù)、融合了熒光 qPCR 和流式細(xì)胞儀的 BEAMING 技術(shù)以及目前非常熱門的NGS 技術(shù)，但目前由于價(jià)格過高，尚處于臨床試驗(yàn)階段。

　　（三）技術(shù)總結(jié)：液體活檢市場主要具有3個(gè)特征

　?。?）伴隨診斷將是最早進(jìn)行臨床應(yīng)用的細(xì)分市場，因此將會最快進(jìn)入商業(yè)化發(fā)展階段；

　　（2）組織活檢將越來越少，未來將逐漸被液體活檢所取代；

　?。?）早期篩查市場的瓶頸在于成本，快速發(fā)展的前提在于降低成本。

　　（四）前景展望：我國液體活檢市場未來五年有望增長4倍

　　根據(jù)摩根大通預(yù)測，2020年，全球液體活檢市場將達(dá)到約230億。細(xì)分市場中，伴隨診斷、病情監(jiān)測、預(yù)后復(fù)發(fā)、早期篩查分別將達(dá)到20億、50億、70億、90億空間。液體活檢目前應(yīng)用于唐氏綜合癥等先天性疾病、性別和親子鑒定、器官排異、以及糖尿病、腫瘤和癌癥的預(yù)測和治療。預(yù)計(jì)2020年全球液體活檢市場達(dá)到230億美元。

　　根據(jù)申萬宏源分析師的綜合分析，中國2015年液體活檢市場規(guī)模約50億元，未來五年有望增4至200億元。對于742萬的癌癥患者人口，將目標(biāo)患者覆蓋率設(shè)定為72%，假定50%的患者在2025年會使用液體活檢技術(shù)，每年檢測4次，每次價(jià)格為2000元的話，中國市場容量在2020年前將至少將達(dá)到200億，其中病情監(jiān)測將達(dá)到110億，早期篩查將達(dá)到50億市場空間。